Don Johnson rođen je 15. prosinca 1949. na očevoj farmi u Missouriju kao najstarije od četvero djece - njegova majka Nell bila je kozmetičarka, a otac Wayne farmer i mehaničar. Još kao 4-godišnjak shvatio je da mu je suđena gluma. Kao glumac je debitirao 1965. u školskom mjuziklu 'Priča sa Zapadne strane', a u srednjoj školi profesorica mu je pomogla da dobije stipendiju kako bi mogao nastaviti školovanje.

Zbog sklonosti alkoholu i drogama nije mogao imati zahtjevnije uloge. Nakon što se jedne večeri vratio s tuluma i ugledao devetomjesečnog sina (dobio ga je s glumicom Patti D’Arbanville, kojom nije bio oženjen), odlučio je da mora otići u kliniku za odvikavanje. Prvi veći korak u glumačkoj karijeri napravio je kad mu je dodijeljena uloga detektiva Sonnyja Crocketta u kultnoj seriji 'Poroci Miamija'. Nakon drugog nastavka popularne serije dobio je Zlatni globus.

Na vrhuncu slave, ranih 80-ih, bio je najbolje plaćeni televizijski glumac na svijetu. Mediji su ga proglasili 'seks-simbolom desetljeća', a žene su doslovno bacale grudnjake i gaćice na njega. Pokušao je zaploviti glazbenim vodama te se okušao kao pjevač. Naime objavio je dva pop-albuma, a njegov debitantski singl 'Heartbeat' 1986. dospio je na peto mjesto najizvođenijih u SAD-u. Na drugom albumu imao je duet s Barbrom Streisand.

Nakon manjih i ne previše pamtljivih uloga uslijedila je serija 'Nash Bridges' (Johnson je bio glavni glumac i koproducent), a novi veliki uspjeh opet ga je odveo u ovisnost. 'Ponovo sam se morao nekoliko godina boriti s alkoholom, drogama i neuspjelim ljubavnim vezama', priznao je Johnson. Među ostalim, iza njega su uloge u filmovima 'Machete' Roberta Rodrigueza i 'Odbjegli Django' Quentina Tarantina, pa do HBO-ve serije 'Watchmen' i filma 'Nož u leđa' (2019.).

Za britanski The Guardian svojedobno je rekao kako nije očekivao da će doživjeti tridesete godine života. A imao je burne ljubavne priče - pet brakova s četiri žene. Početkom osamdesetih zabavljao se s tri godine starijom kolegicom Sally Adams, a mjesec dana proveo je s Barbrom Streisand.

Prvi put je pred oltar stao kao 19-godišnjak s anonimnom plesačicom, a druga supruga bila mu je bogata tatina kći, kojom se oženio četiri godine poslije. Kad je imao 22 godine, započeo je vezu s Melanie Griffith, a koja je tada bila četrnaestogodišnjakinja. S njom se poslije vjenčao dva puta i 1990. godine dobio djevojčicu Dakotu (danas poznatu po ulozi u filmu '50 nijansi sive').

Zajedno su snimili popularni film 'Jučer rođena', redatelja Luisa Mandokija, a sredinom 1996. ponovno su se razveli. Napokon se skrasio 1999. godine, kada je oženio 20 godina mlađu učiteljicu Kelley Phleger, s kojom ima kćer Grace i sinove Jaspera i Deacona. Miss Kelley, kako zove suprugu, upoznao je u ožujku 1996. godine. Jedini porok danas su mu elektroničke cigarete, a najveća slabost - njegova djeca.