Nakon početaka u njemačkom Ditzingenu i potom ozbiljnih prvih koraka u Marsoniji, gdje je upisao i prve seniorske nastupe, Mario Mandžukić nastavio je karijeru u NK Zagreb, gdje je zapeo za oko čelnicima zagrebačkog Dinama koji su ga za 1,3 milijuna eura doveli kao zamjenu za Eduarda Da Silvu. Mandžukić se brzo isplatio Dinamu - sjajna predstava u Amsterdamu donijela je Dinamu Europsku ligu, a Mandžukiću samopouzdanje za uspjeh u modrom dresu. U narednom razdoblju nametnuo se kao prvi napadač maksimirskog kluba te je u sezoni 2008-2009. bio prvi strijelac lige. U ljeto 2010. Mandžukić se za sedam milijuna eura preselio u Wolfsburg te je nakon odlaska Edina Džeke postao prvi izbor u napadu. Nakon sjajnih igara za Hrvatsku na Euru 2012. Mandžukića je 26. lipnja 2012. kupio Bayern, u kojem se odlično snašao i istisnuo njemačkog reprezentativca Marija Gomeza iz prvog sastava.

Već u prvoj sezoni Mandžukić je s Bayernom osvojio trostruku krunu, a u finalu Lige prvaka bio je i strijelac u pobjedi 2:1 nad Borussijom Dortmund. S izvrsnim igrama nastavio je i naredne sezone pod vodstvom Pepa Guardiole, a Bayern je osvojio duplu krunu u Njemačkoj. Mandžukić se u ljeto 2014. odlučio na promjenu kluba te je pojačao tadašnjeg prvaka Španjolske i viceprvaka Europe, madridski Atletico. Nakon sezone provedene na Vicente Calderonu, Mandžukić je ponovno pojačao aktualnog europskog viceprvaka, torinski Juventus.

Mandžukić je bio član mlađih hrvatskih selekcija, a za A reprezentaciju debitirao je u (nevažnom) kvalifikacijskom porazu u Makedoniji 17. studenoga 2011. Prvijenac je zabio u domaćem porazu od Engleske 2008. godine, a nakon dobrih kvalifikacija za Euro 2012., u Poljskoj i Ukrajini nametnuo se kao jedna od najvećih napadačkih zvijezda te je s tri pogotka podijelio titulu najboljeg strijelca koja je službeno, zbog najviše asistencija, pripala Španjolcu Fernandu Torresu. Na SP-u 2014. godine zabio je dva pogotka u dva susreta, no Hrvatska ipak nije prošla skupinu s Brazilom, Kamerunom i Meksikom.

Mario Mandžukić pravi je nasljednik Ivice Olića u reprezentacijskom dresu jer s njim ne dijeli samo puno klubova u kojima su igrali (Marsonia, Zagreb, Dinamo, Bayern, Wolfsburg), već i pozitivne karakteristike u igri - odlučnost, silna trka, beskompromisnost, borbenost. Mandžukić ima fantastične fizičke potencijale, skok igru i trku, a sve to nadograđuje snalažljivošću pred golom, udarcem i tehnikom. Danas je jedan od najboljih napadača u Europi i među ključnim imenima hrvatske reprezentacije.