Poznat i pod nadimkom 'The Juice', O. J. Simpson odrastao je u San Franciscu. Majka mu je bila bolnička, a otac Jimmy Lee kuhar i čuvar u banci. Roditelji su mu se razveli 1952. godine, a Jimmy je priznao da je gay. Umro je od AIDS-a 1986. godine.

U djetinjstvu je Simpson bolovao od rahitisa i nosio proteze na nogama do pete godine života. U srednjoj školi 'Galileo' počeo igrati američki nogomet, a brzo su ga primijetili i veliki klubovi. Igrao je u NLF 11 sezona, prije svega s Buffalo Billsima od 1969. do 1977. godine, a 1973. je postao NFL igrač koji je u sezoni pretrčao više od 2000 jardi. Za San Francisco 49ers nastupao je od 1978. do 1979. godine.

Kao mladić je bio problematična osoba. Priključio se Perzijskim ratnicima, uličnoj bandi te je čak bio i u zatvoru. Obarao je rekorde kao sveučilišni i profesionalni igrač američkog nogometa. U Kuću slavnih sveučilišnog nogometa primljen je 1983. a u Kuću slavnih profesionalnog nogometa 1985. godine. Nakon što se povukao iz sporta krenuo je s novom karijerom glumca i nogometnog komentatora. Zanimjivo je da je bio i kandidat za 'Terminatora'.

Časopis People ga je 1975. godine proglasio prvim tamnoputim sportašem koji je u Americi postao omiljena superzvijezda zbog svojeg dobrog izgleda, šarma i karizme. Uspješna karijera donijela mu je brojne velike sponzorske ugovore. Osnovao je i tvrtku O.J. Simpson Entreprises koja je u vlasništvu imala hotele i restorane. Do kraja devedesetih imao je više od deset milijuna dolara imovine i milijun dolara godišnjih prihoda, što je za to vrijeme bio jako velik novac.

S tinejdžericom Nicole Brown upoznao se 1977. u noćnom klubu The Daisy, u kojem je ona radila kao konobarica. Tada je bio u braku s troje djece s Margueritom L. Whitley, no izgubio glavu za plavokosom ljepoticom. Isprva ju je obasipao pažnjom i darovima, a svoju mračnu stranu pokazao je za godinu dana. U napadu bijesa i ljubomore prvi put ju je pretukao na njujorškoj Petoj aveniji, nakon zabave u stanu njegovih prijatelja, jer je Nicole ondje navodno očijukala. Nakon toga nastailo se zlostavljanja koje je trajalo narednih 17 godina, dok nije tragično skončala 12. lipnja 1994. godine kada su ona i njezin prijatelj Ron Goldman pronađeni su mrtvi ispred njezine kuće u Los Angelesu.

Imali su predbračnu nagodbu u kojoj je O.J. Nicole zabranio da se bavi bilo kakvim poslom. Dok je bila u drugom stanju s njihovim sinom Justinom u napadu ljubomore u nju je uperio pištolj nagovarajući da pobaci dijete. Nicole ga je odbijala prijaviti i svjedočiti, a u zahtjevu za razvod braka 1992. kao razlog navela je - nepomirljive razlike. Nastavili su se viđati i nakon okončanja brakorazvodne parnice, te razmišljali i o pomirenju.

Nakon što su prikupljeni svi dokazi, podignuta je optužnica i izdan nalog za njegovo uhićenje. U dogovoru s odvjetnicima se trebao predati u policijsku postaju no to nije učinio. Planirao je pobjeći iz zemlje u bijelom terencu Ford Bronco, vozilu u vlasništvu Ala Cowlingsa, njegovog suigrača i dugogodišnjeg prijatelja. Za njim je bila neviđena policijska potjera zbog koje su televizijske postaje čak prekinule prijenos NBA finala. Prijenos uživo pratilo je 95 milijuna ljudi.

Nakon što se predao, u automobilu mu je pronađeno 8000 dolara u gotovini, odjeća, napunjen pištolj, putovnica, obiteljske slika i umjetna brada s brkovima. Simpson je negirao ubojstva, a u obranu su mu činili odvjetnici koji su tvrdili da policija želi 'namjestiti Simpsonu zbog rasne netrpeljivosti'. U listopadu 1995., nakon 11 mjeseci suđenja, oslobođen je. Njegovo suđenje je je bila međunarodna senzacija. U rujnu 2007. je uhićen nakon što je poveo grupu muškaraca u hotel i kockarnicu u Las Vegasu da uz prijetnju oružjem ukradu ono što su, kako je on tvrdio, bile njegove sportske uspomene. Tada je osuđen na 33 godine zatvora, bez prava na uvjetni izlazak na 9 godina.

Pušten je 1. listopada 2017. (prije toga je 20. srpnja 2017. dobio uvjetni otpust) a ostatak života odlučio provesti u Las Vegasu u čuvanoj stambenoj zajednici. Ostao je bez posla, bez dolara u džepu, nekadašnje slave, obožavatelja, ljubavnih pothvata, luksuza i bogatih prijatelja. Živio je povučeno, a vrijeme je provodio u golfu i komentiranju sportskih događaja na društvenim mrežama.

Rijetko je davao intervjue, a priređivao je susrete sa fanovima te im je uz naknadu potpisivao memorabilije. Obiteljima ubijenih prema pravomoćnim presudama iz građanskih parnica ostao je dužan milijune, a za neplaćeni porez ostao je dužan i saveznoj državi Kaliforniji. Dug se nije mogao naplatiti iz njegove mirovine, koja je iznosila 28 tisuća dolara mjesečno, te glumačkih tantijema od 36 filmskih uloga, koji su mu pristizali. Iza sebe je ostavio četvero djece: Arnelle i Jasona iz prvog braka te Sydney i Justina iz braka s Nicole Brown Simpson.