Pepe je svoju reprezentativnu karijeru započeo 2007. godine, nakon što je odlučio igrati za Portugal, iako je rođen u Brazilu. Od tada je postao jedan od najvažnijih igrača portugalske reprezentacije, odigravši ključnu ulogu u mnogim velikim turnirima.

Jedan od njegovih najvećih trenutaka bio je na Europskom prvenstvu 2016. godine, kada je Portugal osvojio naslov prvaka Europe. Pepe je tada bio nezamjenjiv u obrani, a njegova čvrsta igra pomogla je Portugalu da stigne do povijesnog trofeja. Također, bio je dio tima koji je osvojio prvo izdanje UEFA Lige nacija 2019. godine. Kroz svoju karijeru, Pepe je odigrao preko 130 utakmica za Portugal, postavši jedna od najprepoznatljivijih figura u povijesti portugalske reprezentacije. Pepe je također postao najstariji igrač koji je ikada zaigrao na Europskom prvenstvu, kada je to napravio u Njemačkoj ove godine s 41 godinu i 130 dana.

Pepe se nedavno oprostio od reprezentativnog nogometa, a prva utakmica nakon njegove mirovine bila je upravo protiv Hrvatske, u sklopu Lige nacija. Taj susret bio je poseban jer su mu Portugalci i navijači priredili veliki ispraćaj kao jednoj od najvećih nogometnih legendi Portugala.