Možete li nam predstaviti svoje novo otkriće koje bi, prema najavama, moglo značajno pomoći u liječenju Parkinsonove bolesti, ali i drugih oboljenja?

Moja znanstvena grupa sa Sveučilišta u Torontu danas je u renomiranom časopisu Molecular Systems Biology objavila znanstveni rad u kojem smo opisali proteinsko-interakcijski atlas 48 klinički važnih proteina pod nazivom G-Protein Coupled Receptors (GPCRs). Dotični proteini, koji se nalaze na površini ljudskih stanica, i kojih ima ukupno oko 800, predstavljaju jednu od najvažnijih grupa receptora uključenih u nastanak brojnih bolesti kao što su kardiovaskularne bolesti, dijabetes, hipertenzija, rak te razni oblici alergije. Ovo je dosad najopsežnija studija u području istraživanja GPCR receptora i trebalo nam je gotovo 10 godina da završimo projekt. Kolika je važnost našeg novog otkrića, pokazuje činjenica da je časopis Molecular Systems Biology predstavio našu studiju na svojoj naslovnoj stranici. Jedan od tih 48 GPCR receptora koje smo analizirali putem naše tehnologije MYTH bio je ADORA2A ili adenozinski receptor 2A, za koji se i prije objave naše nove studije znalo da igra bitnu ulogu u nastanku Parkinsonove bolesti.

Naime, blokada tog važnog receptora lijekom stimulira produkciju dopamina, važnog neurotransmitera čija je razina znatno smanjena u mozgu pacijenata oboljelih od Parkinsonove bolesti, te na taj način blokada ADORA2A smanjuje tremor i ukočenost kod dotičnih pacijenata. Putem tehnologije MYTH i raznih molekularno-bioloških testova prvi put smo pokazali da ADORA2A prenosi signal u mozgu na način da se veže na drugi GPCR pod imenom GPR37. U najvažnijem eksperimentu, koji smo napravili u mišjem modelu Parkinsonove bolesti, pokazali smo da blokada GPR37 receptora uz paralelnu blokadu ADORA2A značajno smanjuje tremor i ukočenost kod miševa kojima smo putem genetičkih metoda izbacili gen za GPR37 receptor.

Dakle, u budućnosti bi se kod pacijenata koji boluju od Parkinsona ta bolest mogla liječiti koktelom lijekova koji blokiraju oba GPCR receptora, kako ADORA2A, tako i GPR37. Htio bih naglasiti da je istraživanje Parkinsonove bolesti jako važno za mene jer moj stric Zvonimir Štagljar, koji već gotovo 50 godina živi u Švicarskoj, boluje od te bolesti, pa se nadam da će naša saznanja jednog dana možda pomoći njemu, kao i ostalim pacijentima koji boluju od Parkinsona.

Što današnja medicina zna o uzrocima te neurodegenerativne bolesti zbog koje propadaju specifične moždane stanice?

Parkinsonova bolest progresivni je poremećaj živčanog sustava koji utječe na kretanje. Bolest se razvija postepeno te vrlo često počinje jedva primjetnim drhtanjem (tzv. tremorom) u samo jednoj ruci. Tremor je najpoznatiji znak Parkinsonove bolesti, no ona često uzrokuje i ukočenost ili usporenje pokreta. Do Parkinsonove bolesti dolazi zbog toga što se u posebnom dijelu mozga (tzv. Substantia nigra) određene živčane stanice ili neuroni, koji sintetiziraju neurotransmiter dopamin, postupno razgrađuju ili umiru, što uzrokuje smanjenje razine dopamina u mozgu, a to pak kao posljedicu ima abnormalnu aktivnost mozga, pa dolazi do spomenutih znakova i simptoma bolesti.

Parkinsonova bolest djelomična je enigma za znanost?

U ovom trenutku u svijetu živi oko 10 milijuna ljudi koji boluju od Parkinsonove bolesti. U Hrvatskoj od te bolesti boluje između 16.000 i 20.000 ljudi. Nažalost, točan uzrok još nije poznat, ali se pretpostavlja da dva faktora igraju važnu ulogu za njezin nastanak. Prvo, u manjem broju slučajeva (15 posto svih pacijenata oboljelih od Parkinsonove bolesti) identificirane su promjene (tzv. mutacije) u specifičnim genima koje mogu uzrokovati bolest, ali one su, kao što vidimo, dosta rijetke. Drugo, faktori iz okoliša, točnije izloženost određenim toksinima, kao što su herbicidi, pesticidi i teški metali, mogu utjecati na razvoj Parkinsonove bolesti. Nažalost, znanstvenici još ne znaju sa sigurnošću koji su to ostali faktori što dovode do pojave Parkinsonove bolesti, iako su nedavne studije pokazale da i traumatske ozljede mozga mogu dovesti do njezine pojave. Najbolji primjer za to je Muhammad Ali, bivši boksač koji je prošle godine umro u 74. godini od posljedica Parkinsonove bolesti.

Nedostatak dopamina u mozgu doveo je do otkrića lijeka L-dopa koji se smatrao revolucionarnim u liječenju ove, zasad, neizlječive bolesti. U čemu je razlika između vašeg otkrića i dosadašnjih saznanja o Parkinsonovoj bolesti?

Nažalost, Parkinsonova bolest još je neizlječiva pa lijekovi koji su momentalno dostupni na tržištu mogu samo usporiti napredovanje bolesti, odnosno dovesti je pod kontrolu. To se postiže lijekovima kao što je levodopa, što se u mozgu izravno pretvara u dopamin i tako nadoknađuje nedostatak fiziološkog dopamina zbog kojeg i dolazi do razvoja Parkinsonove bolesti. Naše najnovije otkriće pokazalo je da se simptomi Parkinsonove bolesti, kao što su tremor ili ukočenost, mogu značajno smanjiti ako miševe koji imaju sve navedene simptome Parkinsona i kojima smo genetičkim modifikacijama izbacili gen GPR37 tretiramo lijekom koji blokira receptor ADORA2A. Dakle, u budućnosti bi se Parkinsonova bolest mogla tretirati kombinacijom dva lijeka koji blokiraju oba GPCR receptora, kako ADORA2A, tako i GPR37. Moj kolega i koautor naše upravo objavljene studije, prof. dr. Francisco Ciruela i njegov tim sa Sveučilišta u Barceloni, uskoro će početi s kliničkim studijama u kojima će testirati tu našu hipotezu.

Kakav je potencijal vašeg otkrića u liječenju ostalih bolesti, posebice tumora i Alzheimera?

Do tog otkrića ne bismo nikad došli da nismo primijenili tehnologiju MYTH koja nam omogućava da putem brzog molekularno-biološkog postupka identificiramo proteine koji se vežu na bilo koji receptor na površini ljudskih stanica. Naša MYTH, kao i tehnologija MaMTH, kao 'turbo' verzija metode MYTH koju smo razvili prije dvije godine, omogućava nam da analiziramo oko 3000 od ukupno 21.000 ljudskih gena, što je i glavni cilj moje znanstvene grupe idućih 10 do 15 godina. Primjenom naših tehnologija MYTH i MaMTH u idućih 10 do 15 godina zasigurno ćemo doći do novih saznanja u liječenju brojnih ljudskih bolesti. Inače, tim tehnologijama može se analizirati oko 3000 proteina, uzročnika otprilike 500 raznih ljudskih bolesti.

Kada bi se lijek trebao naći na tržištu?

Kao što sam već spomenuo, do otkrića smo došli eksperimentima koje smo napravili u mišjem modelu Parkinsonove bolesti. Sada ćemo u suradnji s prof. Ciruelom isto to pokušati dokazati kod pacijenata koji boluju od Parkinsona, a ta studija će se provoditi u kliničkom bolničkom centru Sveučilišta u Barceloni. Dakle, do primjene lijeka u klinici morat ćemo čekati barem pet godina.

Glavni fokus vaše znanstvene grupe sa Sveučilišta u Torontu je u području istraživanja tumora. Kako ocjenjujete dosadašnja medicinska dostignuća u liječenju zloćudnih bolesti?

Rak je ogroman problem za čovječanstvo. U 2012. godini kod gotovo 14 milijuna ljudi diljem svijeta dijagnosticiran je određeni karcinom, a istraživanja govore da će u idućih 20 godina taj broj narasti na čak 22 milijuna ljudi. Svjetska zdravstvena organizacija prije četiri godine objavila je frapantnu činjenicu da je diljem svijeta utrošeno ukupno 1,16 trilijuna dolara za borbu protiv raka, što pokazuje da on ne uništava samo ljudske živote, već i ekonomije, čak i najbogatijih zemalja, a da ne govorimo o siromašnim zemljama. Dakle, rak predstavlja ogroman socioekonomski problem za svako društvo, a suvremena su društva pod velikim pritiskom da razviju strategije kojima bi se pobijedilo u borbi protiv raka.

Stječe se dojam da znanost nije mnogo napravila u liječenju zloćudnih bolesti?

Iako mnogo ljudi misli da znanost nije učinila puno u liječenju zloćudnih bolesti, moram napomenuti da se u zemljama zapadne Europe te u Kanadi, Sjedinjenim Državama i Japanu broj smrtnih slučajeva uzrokovan karcinomima u posljednjih 25 godina smanjio za respektabilnih 20 posto, a u istim državama smrtnost od različitih vrsta karcinoma u posljednjih 10 godina pada za otprilike jedan posto godišnje.

Što je uzrok tome?

Zasigurno uzrok leži u razvoju brojnih novih lijekova, kao i u pojačanoj prevenciji, pogotovo zabrane pušenja na javnim mjestima. No moram naglasiti stvar o kojoj se malo govori, a to je da su uzroci karcinoma i loša prehrana u obliku brze hrane te hrane i pića bogatih velikim količinama šećera, zaslađivačima i ostalim štetnim aditivima, zatim pretilost, kao i povećano zagađenje okoline u kojoj živimo. Dakle, slobodno mogu reći da je rak 'grijeh modernog načina življenja'.

Ipak, biomedicina kaska kada govorimo o liječenju zloćudnih bolesti?

Da, unatoč svemu navedenom, moderna biomedicina još kaska u mnogočemu kada govorimo o liječenju zloćudnih bolesti. Primjerice, u razvoju novih, boljih lijekova protiv raznih tumora. Razlog je u tome što mi znanstvenici još ne znamo koje su to ključne molekule i mehanizmi što dovode do različitih formi karcinoma, kojih sveukupno ima 150 vrsta.  Moje mišljenje je da će napredak u genomici, proteomici i metabolomici, znanstvenim disciplinama koje mogu razumjeti funkciju gena, proteina i metabolita u svih 75 trilijuna stanica u organizmu, u sljedećih 10 do 15 godina rezultirati razvitkom novih, tzv. preciznih lijekova kojima ćemo zloćudne bolesti moći tretirati kao kronične.

Pojedini neznanstveni krugovi tvrde da se ukupno 150 vrsta tumora može liječiti isključivo univerzalnim lijekom protiv raka. Što mislite o takvim pretpostavkama?

Znanstvenici su donedavno tvrdili da nikada nećemo biti kadri stvoriti jedan, dakle univerzalni lijek protiv svih vrsta tumora zbog toga što na temelju današnjih opširnih molekularnih, imunoloških, histoloških i drugih spoznaja o tumorima možemo zasigurno govoriti o postojanju oko 150 različitih tumora u ljudskom organizmu. Gotovo svaki od tih oko 150 tumora jedinstven je jer ga uzrokuju molekularne promjene u različitim genima i njihovim proteinskim produktima. No izgleda da smo se prevarili jer u posljednjih nekoliko godina dogodilo se veliko otkriće u modernoj onkologiji, a to je otkriće imunoterapije, metode liječenja koja koristi imunološki sustav našeg organizma u obliku tzv. T-limfocita, odnosno vrste bijelih krvnih stanica za uništavanje tumorskih stanica. Naime, imunolozi i molekularni biolozi uspjeli su tretirati T-limfocite pomoću posebnih molekula kako bi im omogućili da prepoznaju i napadnu stanice tumora. Tako tretirane molekule, poznate pod imenom kimerni antigen-receptori, mogu se uzgojiti izvan organizma te se vratiti u tijelo pacijenta kroz infuziju, u kojem onda napadaju samo tumorske stanice. 

Čini se da je imunoterapija jedno od najvećih dostignuća u borbi protiv tumora?

Upravo tako - po mom mišljenju, imunoterapija je jedno od najvećih dostignuća u borbi protiv tumora u posljednjih nekoliko desetljeća te u posljednje vrijeme vrlo brzo napreduje kao metoda liječenja protiv brojnih čvrstih tumora, od melanoma preko raka bubrega do raka pluća. Upravo zbog toga se imunoterapija može smatrati univerzalno primjenjivim načinom borbe protiv raka. No u primjeni imunoterapije zasad postoje dva ogromna problema: teške nuspojave kod brojnih pacijenata i visoke cijene. Primjerice, cijena doze za osobu tešku 80 kilograma kreće se između 20 i 30 tisuća dolara, a ona se mora davati svaka dva do tri tjedna, praktično dokle god pacijent reagira na njih.

Govoreći o neznanstvenim krugovima, često se može čuti da farmaceutskom lobiju ne odgovaraju pronalazak i komercijalna upotreba lijekova protiv raka jer bi time nestala potreba za čitavim nizom neuporabljivih lijekova. Što biste im poručili?

Radi se o potpuno besmislenim i šarlatanskim izjavama, po meni običnoj gluposti. Htio bih vam dati na razmatranje nekoliko važnih činjenica pa odlučite sami. Za proizvodnju novog antitumorskog lijeka potrebno je između 800 milijuna i milijarde dolara, a taj proces traje između osam i 12 godina. Zvučat će zapanjujuće, ali tek svaki dvadeseti lijek prođe svih sedam faza razvoja, a tek svaki peti lijek za rak koji se pojavi na tržištu financijski vrati ulaganje svojom prodajom. To znači da je cjelokupan proces otkrivanja lijekova još i danas prilično neučinkovit. Nadalje, svaki uspješni lijek danas može biti zaštićen patentom maksimalno 11 godina, a nakon toga dopušteno je proizvoditi generičke lijekove bez povrede patenta. Dakle, farmaceutske kompanije su pod neopisivim pritiskom da konstantno plasiraju na tržište nove i bolje lijekove jer bi inače doživjele financijski fijasko. Zbog čega bi onda neka farmaceutska tvrtka držala takav blockbuster u tajnosti? Dotična osoba, odnosno farmaceutska kompanija koja bi ga stvorila, automatski bi postala najbogatija na svijetu. Vidite i sami da takve besmislene izjave stvarno ne piju vodu…

Možete li komentirati nedavni sukob između hrvatskog premijera Andreja Plenkovića i profesora Ivana Đikića vezano uz njegov zahtjev za smjenom ministra znanosti Pave Barišića? Kako gledate na Đikićev odlazak iz Hrvatske? 

Izuzetno cijenim profesora Đikića kao znanstvenika, kolegu i prijatelja, no mislim da se oko njegovog 'odlaska' iz Hrvatske podigla nepotrebna prašina. Kao prvo, Ivan je napustio Hrvatsku 1992. nakon što je završio studij medicine na zagrebačkom Sveučilištu, a ne prije nekoliko tjedana, kada su brojni mediji prenijeli njegovu izjavu da odlazi iz Hrvatske, koju je onda oporba pokušala iskoristiti da široj hrvatskoj javnosti predstavi to kako je on upravo sada odlučio napustiti Hrvatsku. Ivan je do prije nekoliko tjedana radio na splitskom Sveučilištu kao gostujući profesor, na kojem je povremeno predavao i financijski pomagao rad laboratorija svojeg prijatelja i kuma, profesora Janoša Terzića, što je sigurno važan doprinos znanosti u Hrvatskoj. No važno je spomenuti da je primarna ustanova u kojoj Ivan radi Goethe sveučilište u Frankfurtu, na kojem je direktor Instituta za biokemiju. Stvarno ne znam što je ponukalo Ivana da ponovno uđe u sukob s ministrom znanosti, pa zatim i premijerom Plenkovićem, a iskreno rečeno, uopće ne želim ulaziti u diskusije oko toga. Želim samo reći da radim kao profesor na Sveučilištu u Torontu, na kojem imam odlične uvjete za rad. U Kanadi plaćam i porez, pa sam stoga mišljenja da nemam pravo naređivati premijeru da smjenjuje ministre u Vladi onako kako ja to želim.

Ponaša li se Hrvatska prema vrhunskim znanstvenicima poput maćehe?

Hrvatska bi definitivno trebala više koristiti nas uspješne znanstvenike iz dijaspore kako bi unaprijedila svoj znanstveni sustav, a zašto to ne čini, meni stvarno nije jasno već duži niz godina. No, kao što sam već kazao, unatoč tome ja ne želim djelovati antagonistički, već želim pomoći hrvatskoj znanosti ukoliko njezini vodeći ljudi misle da je to potrebno. Ako ne, opet je sve OK, no hard feelings…

Kako ocjenjujete hrvatsku znanstvenu scenu - ima li ona svjetskog potencijala?

Već sam nekoliko puta spomenuo tijekom svojih intervjua za hrvatske medije da Hrvatska ima izuzetno pametne ljude, ali nažalost njezin znanstveni sustav općenito gledano ne funkcionira dobro. Smatram da problem leži u samom sustavu i ljudima koji imaju odlučujuću riječ u hrvatskoj znanosti. U posljednjih 25 godina, otkad je Hrvatska samostalna, učinilo se jako malo u pomaku znanosti na bolje i stvarno je krajnje vrijeme da se u tom području stvari počnu razvijati. Čak smatram da sredstva za znanost ima u dostatnim količinama s obzirom na broj kvalitetnih znanstvenika, no ta sredstva, nažalost, dodjeljuju se svim znanstvenicima pomalo, a ne najkompetentnijima. Drugi je problem to što većina Hrvata ima jednu negativnu osobinu, a to je zavist. U Hrvatskoj se, nažalost, na uspješne ljude gleda s velikom dozom ljubomore, pa im se pokušava 'smjestiti' pod svaku cijenu da više ne budu uspješni. Da to tako funkcionira na Zapadu, znanost bi već odavno propala. Jedna stvar je sigurna, a to je da je spor razvitak znanosti u Hrvatskoj izravno proporcionalan sporom rastu inovacija, što onda koči socioekonomski razvoj države. Mišljenja sam da je krajnje vrijeme da se stvari počnu mijenjati na bolje. O tome sam nedavno imao vrlo konstruktivne razgovore s našom predsjednicom Kolindom Grabar Kitarović tijekom njezina posjeta mom laboratoriju na Sveučilištu u Torontu.

Politika se u nas često upliće u znanost. Kakav je vaš pogled na takve intervencije?

U znanosti je uvijek bilo i bit će miješanja politike. Najvažnije je da je znanost u bilo kojoj zemlji, pa tako i Hrvatskoj, u rukama najboljih znanstvenika. Možda će zvučati čudno, ali u znanosti nema demokracije. Znanost u svakom modernom društvu vode najbolji znanstvenici, a u Hrvatskoj ih ima dovoljan broj da ona funkcionira na čisto solidan način. Problem je u tome što je u posljednjih 25 godina samo mali broj tih najboljih znanstvenika uključen u krojenje hrvatske znanstvene politike, a to definitivno nije dobro. Zamislite da u hrvatskoj nogometnoj reprezentaciji igra većina nogometaša iz 2. ili 3. Hrvatske nogometne lige? Bismo li u tom slučaju također bili među 20 najboljih reprezentacija u svijetu? Naravno da ne bismo…

Hrvatska, nesumnjivo, ima znanstvenike svjetskog glasa, no zašto u našoj zemlji nema znanstvenih instituta u koje bi ulazio strani kapital?

Odgovor je prilično jednostavan. Kada hrvatske znanstvene institucije budu kreirale nove tehnologije koje mogu privući strani kapital, onda će u njih početi ulaziti strani kapital. Uzmite za primjer Mediteranski institut za istraživanje života (MedILS) u Splitu, u kojem prof. Miroslav Radman, osnivač i direktor tog instituta, već nekoliko godina za redom prikuplja značajna sredstva za rad od gospodarstvenika iz Francuske, što je stvarno hvalevrijedno.

Planirate li povratak u Hrvatsku?

Sumnjam da ću se u idućih 20 godina, dakle prije mirovine, vratiti u Hrvatsku. U Kanadi trenutno imam sve uvjete za ugodan život, kako na poslovnom, tako i na privatnom planu, iako moram priznati da, što sam stariji, nešto me više vuče natrag u Europu. Mislim da je Igor Štagljar više potreban Hrvatskoj ovdje, u dijaspori, nego u Hrvatskoj. Prije nekoliko mjeseci u suradnji s kolegama sa zagrebačkog PMF-a, prof. dr. Mirjanom Pavlicom, doc. dr. Majom Gligorom te prof. dr. Damjanom Filipovićem, osnovao sam Fond Igor Štagljar za financiranje studenata molekularne biologije kako bi se najbolji mladi molekularci mogli usavršavati u mojem laboratoriju na Sveučilištu u Torontu. Važno je spomenuti da smo stipendiju u vrijednosti od 50.000 kuna, a to je po mojem mišljenju velik iznos čak i za kanadske prilike, osigurali od privatnih sponzora u Hrvatskoj i ona će pokriti troškove puta i smještaja za odabranog studenta sa zagrebačkog PMF-a u Torontu.

Upravo sutra u Toronto stiže prva dobitnica stipendije našeg fonda, Adriana Vučetić, koja će u mojem laboratoriju provesti sedam mjeseci i raditi na izradi diplomskog rada što će ga obraniti na zagrebačkom PMF-u. Nadalje, već pet godina predajem kao gostujući profesor na zagrebačkom Medicinskom fakultetu te predajem studentima hrvatskog i engleskog programa. Na kraju bih htio spomenuti da ću uskoro osnovati mali laboratorij u splitskom MedILS-u, u kojem ću sredstvima iz Kanade financirati rad dva do tri studenta koji će raditi na jednom od projekata mojeg laboratorija u Torontu. Nadam se da shvaćate da je ovaj moj doprinos hrvatskoj znanosti puno konstruktivniji i korisniji nego da se vratim u Hrvatsku.